Мария Грек
Мария Грек
педиатрия, организация здравоохранения

педиатр, заместитель главного врача филиала Клиника «Будь Здоров» в городе Санкт-Петербург

Личный сайт

Термин «злокачественная лимфома» — это группа злокачественных заболеваний, при которых происходит быстрое и неконтролируемое размножение клеток в лимфатической системе. Это часть иммунной системы, она обычно используется для защиты от патогенов и находится в лимфатических узлах, а также в селезенке, миндалинах, костном мозге и многих других органах.

Таким образом, во многих случаях типичным проявлением этого заболевания является увеличение лимфатического узла, но иногда эти заболевания могут возникать и в других органах (таких как мозг, кожа или кишечник). 

Лимфома злокачественная

Злокачественные лимфомы не являются единой группой заболеваний. Существует не менее 50 подвидов. Используется действующая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая постоянно обновляется и расширяется. Ниже определены три наиболее важные группы лимфом, некоторые из которых значительно различаются с точки зрения лечения и прогноза. 

  • Болезнь Ходжкина (Ходжкинская лимфома). 

  • Индолентные (или низкодифференцированные) неходжкинские лимфомы, включая так называемую фолликулярную форму. 

  • Агрессивные неходжкинские лимфомы, включая так называемую диффузную крупноклеточную форму. 

Злокачественные лимфомы встречаются редко по сравнению с так называемыми солидными опухолями (такими как рак легкого или рак молочной железы). Однако за последние 10-15 лет наблюдается увеличение частоты. Возраст начала варьируется между различными типами лимфомы.

Большинство пациентов с индолентной лимфомой старше 60 лет. В случае агрессивных лимфом многие пациенты значительно моложе. Болезнь Ходжкина также обычно возникает у молодых людей (20-40 лет), но наблюдается второй возрастной пик у пациентов старше 60 лет. 

Причины

В большинстве случаев причина злокачественной лимфомы неясна. Семейного фактора, как правило, не бывает, т. е. заболевание не наследственное. Свою роль могут играть экологические токсины и радиоактивное излучение, но во многих случаях причинно-следственную связь трудно доказать. Однако в небольшой группе лимфом есть указания на причину. 

Вирус Эпштейна-Барр играет роль в лимфомах, возникающих у пациентов со сниженной иммунной системой из-за ВИЧ-инфекции или после трансплантации. Другие вирусы, такие как вирус гепатита С, так называемый вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши, или вирус HTLV, также были идентифицированы как триггеры очень редких типов лимфомы. 

При низкозлокачественной лимфоме желудка важную роль играет воспаление желудка, вызванное бактерией (Helicobacter pylori). Некоторые из этих данных используются для терапии: в некоторых случаях только антибиотикотерапия (в случае поражения желудка) или вирусотерапия могут привести к улучшению или даже излечению болезни. 

Симптомы злокачественной лимфомы

Увеличение лимфатического узла на шее, в подмышечной впадине или в паху является наиболее распространенным симптомом, из-за которого люди с лимфомой впервые обращаются к врачу. Увеличенный лимфатический узел или увеличение селезенки в брюшной полости часто обнаруживают как случайную находку при ультразвуковом исследовании или в грудной клетке как случайную находку при рентгенологическом исследовании легких. Однако, поскольку в принципе может поражаться любой другой орган, на первый план могут выдвигаться и совершенно другие жалобы, например:

Больные низкозлокачественными лимфомами обычно чувствуют себя хорошо, заболевание часто обнаруживается более или менее случайно. В случае агрессивных лимфом или болезни Ходжкина часто также возникают общие симптомы, которые с медицинской точки зрения обозначаются как «В-симптомы». Пациенты часто бывают уставшими и вялыми, сильно теряют в весе, несмотря на нормальное питание, у них наблюдается обильная ночная потливость, требующая смены ночной рубашки или всего постельного белья, или у них лихорадка без признаков инфекции. 

Возможные осложнения и риски

В большинстве случаев стадирование основано на так называемой классификации Анн-Арбор, в которой различают четыре разные стадии. 

  • На 1 стадии поражается локализованная группа лимфатических узлов. 

  • На стадии 2 вовлекаются множественные лимфатические узлы на одной стороне диафрагмы. 

  • На 3 стадии поражаются лимфатические узлы с обеих сторон диафрагмы. 

  • Стадия 4 обозначает диффузное поражение органов (например, если также поражен костный мозг). 

Суффикс «В» указывает на наличие таких симптомов, как лихорадка, ночная потливость и потеря веса.

Суффикс «А» обозначает отсутствие этих симптомов. 

Суффикс «Е» обозначает заражение лимфомой за пределами лимфатических узлов (например, желудка, легких, кожи, яичек). 

Диагностика

Диагностика злокачественной лимфомы является сложной задачей из-за множества подтипов, постоянно меняющейся классификации и иногда сложной дифференциации от доброкачественных заболеваний. Обязательным условием обычно является удаление ткани (биопсия) из лимфатического узла или другого органа. Эта ткань обычно автоматически направляется в гистологическую лабораторию, где ставится диагноз с использованием последних данных, а иногда и сложных методов.

Такая эталонная гистология является обязательным условием для дальнейшей терапии. После подтверждения диагноза злокачественной лимфомы проводятся так называемые стадирующие тесты, чтобы определить, насколько далеко лимфома распространилась в организме. Объем обследований сильно зависит от типа заболевания (вялотекущее или агрессивное) и от терапевтических последствий.

Как правило, это включает в себя беседу с врачом и подробный физикальный осмотр, рентгенографию легких и сонографию верхних отделов брюшной полости. Часто следует компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и пункция костного мозга, особенно в случае заболеваний, для лечения которых планируется сильная химиотерапия. В некоторых случаях необходимы дальнейшие дополнительные исследования, такие как сцинтиграфия костей, пункция спинномозговой жидкости, исследование желудка и кишечника или так называемое ПЭТ-исследование. 

В настоящее время злокачественные лимфомы подразделяют по гистологии, составу поверхностных белков (иммуногистохимия), генетическим и молекулярно-генетическим аспектам, клиническим аспектам. Международная классификация предоставляется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и регулярно пересматривается.

Подразделение злокачественных лимфом очень сложное: насчитывается более 50 форм с дополнительными подтипами. Однако для упрощения достаточно деления на лимфому Ходжкина, низкозлокачественную и высокозлокачественную форму неходжкинской лимфомы. Исходя из этого, подразделяется и  вариант лечения. 

Как лечить злокачественную лимфому

Подобно другим опухолевым заболеваниям, существуют большие различия в лечении злокачественных лимфом. Общим для всех неходжкинских лимфом является то, что они являются системными заболеваниями, то есть операция на лимфатическом узле не имеет смысла, поскольку лимфатические клетки быстро распространились по всему телу и продолжают расти в других местах. Точно так же лучевая терапия сама по себе обычно не рекомендуется.

Химиотерапия является наиболее важной мерой, но она адаптирована к заболеванию, возрасту и общему состоянию пациента. Таким образом, существуют варианты от легкой химиотерапии (например, таблетки, принимаемые дома) до очень интенсивных процедур (например, высокодозная химиотерапия, при которой у пациента берут ранее так называемые стволовые клетки крови, замораживают и снова вводят, чтобы костный мозг может быстро восстановиться). Варианты лечения для трех наиболее распространенных групп.

Болезнь Ходжкина. Результаты лечения лимфогранулематоза отличные. Благодаря новым протоколам терапии устойчивые ремиссии могут быть достигнуты более чем в 80% случаев даже на поздних стадиях. Терапия зависит от стадии заболевания и некоторых четко определенных факторов риска (например, СОЭ, количества пораженных участков, диаметра манифестации в грудной клетке). Таким образом, выделяют три группы риска (низкий, средний и высокий риск).

Стандартной терапией для групп низкого риска является краткосрочная химиотерапия (2 цикла, продолжительность 2 месяца) и последующее облучение, для групп среднего риска несколько более длительная химиотерапия (4 цикла, продолжительность 4 месяца) и последующее облучение, и, наконец, для групп высокого риска — интенсивная химиотерапия (6 курсов, длительность 6 месяцев).

Однако хорошие результаты лечения омрачаются относительно частыми поздними осложнениями такого лечения. Через 15-20 лет у 10-15% выздоровевших пациентов можно ожидать других опухолей, вызванных химиотерапией и лучевой терапией. По этой причине современные протоколы исследований стараются максимально снизить эффективность лечения и уменьшить число таких поздних осложнений.

В случае рецидива заболевания длительная ремиссия может быть достигнута у многих пациентов с помощью высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток. В 2014 году был одобрен препарат Брентуксимаб ведотин, антитело в сочетании с химиотерапевтическим агентом, который обеспечивает очень высокие показатели ремиссии.

Это антитело направлено против белка CD30, который присутствует во всех клетках Ходжкина. В результате химиотерапевтическое средство, связанное с антителом, вводится непосредственно в клетку. Брентуксимаб ведотин применяют у пациентов с рецидивом после аутотрансплантации или у пациентов, которым аутотрансплантация невозможна. В текущих протоколах исследований использование брентуксимаба ведотина также тестируется в более ранних линиях терапии. Одобрение иммунологически активного антитела ниволумаб у пациентов с неэффективностью брентуксимаба ведотина ожидается. Это антитело удаляет иммунологический «защитный щит» раковой клетки, так что раковая клетка может быть атакована собственной защитой организма. 

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Стратегия лечения лимфом низкой степени злокачественности значительно отличается от таковой при других лимфомах. Во многих случаях пациенты не нуждаются в терапии в течение многих лет. Исследования показали, что более раннее начало терапии не имеет преимуществ. Таким образом, химиотерапия начинается только тогда, когда пациент уже ощущает симптомы заболевания (например, когда лимфатические узлы давят на другие органы при появлении В-симптомов).

При наличии симптомов стандартной терапией сегодня является комбинация химиотерапии и антитела ритуксимаба. Антитела представляют собой эндогенные белки, с помощью которых иммунная система может защищаться от патогенов. Однако в настоящее время также возможно производить антитела, направленные против клеток лимфомы (а также против других раковых клеток, таких как рак молочной железы). Главный представитель этих антител к CD20 называется ритуксимаб. Однако есть и другое антитело к CD20, называемое обинутузумаб, оно одобрено для лечения ранних рецидивов, что эффективно, если терапия ритуксимабом ранее не работала в достаточной степени.

В среднем требуется 6 циклов химиотерапии и лечения антителами. В случае фолликулярной лимфомы одобрена так называемая поддерживающая терапия только ритуксимабом каждые две недели в течение 2 лет. К сожалению, в большинстве случаев через какое-то время (обычно годы) возникает рецидив, поэтому низкозлокачественные лимфомы считаются неизлечимыми. Тем не менее, многие пациенты с такой лимфомой могут жить хорошо и бессимптомно. Только у небольшой части пациентов с локализованной стадией предпринимаются попытки добиться излечения с помощью ранней лучевой терапии. В случае рецидива повторная химиотерапия снова приводит к ремиссии.

Однако у молодых пациентов с ранним рецидивом следует также обсудить возможность высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток. С помощью этого метода интенсивной терапии обычно можно добиться более длительного ответа, чем при «обычной» химиотерапии, особенно если последняя терапия помогла менее чем на 2 года. Недавно также впервые появилась возможность пероральной (таблетированной) терапии иделалисибом. Это вещество ингибирует важный сигнальный путь в опухолевой клетке. Однако это вещество можно использовать только в том случае, если предыдущая химиотерапия и терапия антителами давали ответ в течение менее 6 месяцев. Несмотря на таблетированную форму, иделалисиб имеет довольно много побочных эффектов, таких как диарея или пневмония. В целом, существует множество терапевтических подходов к фолликулярной лимфоме, болезни, которая часто имеет длительные фазы без лечения. Вероятность выживания значительно возросла за последнее десятилетие. Многие пациенты умирают не «от лимфомы», а «с лимфомой» от других возрастных заболеваний. 

Высокозлокачественная неходжкинская лимфома. В случае высокозлокачественных лимфом, подобных болезни Ходжкина, используется быстрая, интенсивная терапия для достижения стойкой ремиссии и, по возможности, излечения. Стандартом уже более 30 лет является химиотерапия по так называемой схеме CHOP (каждая буква — это аббревиатура разных веществ: циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Эту химиотерапию в течение нескольких лет комбинировали с антителом ритуксимабом. Обычно проводят 6-8 циклов этой терапии R-​CHOP.

В некоторых случаях полезно местное постоблучение, если, например, лимфатический узел был особенно большим в начале терапии или если были поражены другие органы, кроме лимфатических узлов. У пациентов с повышенным риском рецидива (это можно определить с помощью шкалы риска с 5 простыми клиническими параметрами) обычно возможно несколько более интенсивное лечение. Иногда схема CHOP дополняется этопозидом и проводится в общей сложности 8 циклов каждые 14 дней.

В случае рецидива у молодых больных в первую очередь следует рассмотреть высокодозную химиотерапию с трансплантацией собственных стволовых клеток. Если заболевание не отвечает на первую терапию или в течение первого года наблюдается рецидив, трансплантация стволовых клеток от родственного или иного донора также является экспериментальной, но, тем не менее, разумной мерой. У пожилых пациентов обычно рассматриваются другие комбинации химиотерапии, иногда также местное облучение.

Однако шансы на выздоровление все больше снижаются после первого или второго рецидива. В целом, агрессивные неходжкинские лимфомы, которые невозможно успешно вылечить с помощью первой химиотерапии, часто очень трудно поддаются лечению. Поэтому мы предлагаем инновационные концепции новых исследований для этого показания. 

Другие неходжкинские лимфомы. Из-за более чем 50 различных подтипов и из-за различной локализации (головной мозг, желудок и т. д.) существуют протоколы терапии в особых ситуациях, отличающиеся от вариантов, описанных выше. Так называемая мантийно-клеточная лимфома, например, занимает особое положение. Долгое время на основании микроскопического изображения считалось, что это злокачественная лимфома низкого уровня. Потом оказалось, что прогноз этого заболевания при традиционной терапии особенно неблагоприятный.

По этой причине высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток рекомендуется непосредственно молодым пациентам. Комбинация моноклонального антитела ритуксимаба и традиционной химиотерапии (R-CHOP или R-бендамустин) имеет смысл для пожилых пациентов или пациентов, для которых такая терапия невозможна.

В последние годы для лечения мантийноклеточной лимфомы было одобрено больше новых препаратов, чем для любой другой неходжкинской лимфомы. В случае рецидивов доступна терапия еженедельными инфузиями (темсиролимус) и таблетированная терапия (ибрутиниб). Другая таблетированная терапия (леналидомид) может быть назначена с начальной химиотерапией. После завершения химиотерапии или лучевой терапии начинается последующее наблюдение. С интервалом в три месяца, через два года нередко проводят осмотры каждые полгода, которые служат для выявления рецидивов на ранней стадии. Тип и объем этих обследований зависят от типа злокачественной лимфомы, характера инвазии и любых остаточных находок. 

Внимание!

Информация на сайте не является руководством по самолечению. Все материалы носят справочный характер и не заменяют визита к врачу. При появлении любых симптомов необходимо обращаться к специалисту.

Литература:

  1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Österreichische Gesellschaft für Hämatologie & Medizinische Onkologie (OeGHO), Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie (SGH-SSH), Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (SGMO). Hodgkin Lymphom. ONKOPEDIA-Leitlinie. 

  2. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms bei erwachsenen Patienten. Langversion 2.1. S3-Leitlinie. AWMF-Registernummer 018/029. 04.2019. 

  3. Kompetenznetz Maligne Lymphome. Hodgkin Lymphome. 

  4. Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) des Robert Koch-Instituts (RKI). Morbus Hodgkin (Hodgkin-Lymphom).