Елена Парецкая
Елена Парецкая
патофизиология, педиатрия

педиатр, патофизиолог, иммунолог

Фенилкетонурия — это наследственное заболевание белкового обмена, проявляющееся у ребенка с рождения. На фоне дефекта гена блокируется распад аминокислоты фенилаланина. Она накапливается в организме и нарушает развитие головного мозга ребенка. При отсутствии лечения фенилкетонурия приводит к тяжелой умственной отсталости. Своевременное лечение позволяет пациентам жить нормальной жизнью. 

Фенилкетонурия
Фото
iStockphoto

Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное нарушение обмена веществ, которое присутствует с рождения и нарушает расщепление незаменимой аминокислоты фенилаланина. Аминокислоты  — это основные строительные блоки белков и поэтому они жизненно важны как компоненты метаболизма. Некоторые из них должны поступать с пищей, потому что человеческий организм не может производить их самостоятельно. Такие аминокислоты называются незаменимыми.

Обычно существует баланс между поглощением или накоплением аминокислот и их распадом. В результате их всегда столько, сколько нужно организму. В зависимости от аминокислоты, дефицит или избыток часто очень вредны и вызывают различные симптомы.

При так называемой классической ФКУ действие фенилаланингидроксилазы (ФАГ) ограничено или полностью отсутствует. В организме этот фермент расщепляет аминокислоту фенилаланин. Из-за дефицита ФАГ в организме накапливается фенилаланин. Слишком высокая концентрация нарушает развитие мозга и приводит к ранней умственной отсталости у детей.

Поскольку нормальный распад фенилаланина при заболевании невозможен, образуются другие продукты распада, так называемые фенилкетоны. Они выделяются с мочой и отвечают за название болезни.

Расщепление фенилаланина нарушено и при атипичных формах фенилкетонурии. Однако причина не в дефекте ФАГ. Вместо этого ограничивается функция кофермента тетрагидробиоптерина (BH4). Он косвенно участвует в расщеплении фенилаланина, потому что ФАГ требует BH4 для превращения фенилаланина в аминокислоту тирозин. Поскольку BH4 также важен для производства веществ-мессенджеров допамина и серотонина, атипичная фенилкетонурия с дефицитом BH4 обычно протекает сложнее, чем классическая форма.

Причины фенилкетонурии

ФКУ относится к одному из наиболее распространенных врожденных нарушений обмена веществ. В нашей стране им страдает примерно один из 10 000 новорожденных. Разницы между девочками и мальчиками нет. Поскольку это наследственное заболевание, им часто страдают несколько членов семьи.

Фенилкетонурия — наследственное заболевание. В настоящее время известно множество ошибок в геноме (генетических мутаций), которые приводят к дефекту ФАГ. Тип мутации определяет, насколько ограничена деградация фенилаланина.

ФКУ наследуется по рецессивному типу. Это означает, что тот факт, что человек в генеалогическом древе является носителем мутации, не обязательно означает, что у его потомства разовьется заболевание. У больных фенилкетонурией также возможно рождение здоровых детей.

Только при наличии у обоих родителей соответствующих мутаций в геноме существует определенная вероятность того, что у их детей разовьется фенилкетонурия (до 25%). Если оба родителя являются не только носителями гена, но и сами болеют фенилкетонурией, у всех их детей она будет наследоваться.

Симптомы

Младенцы с фенилкетонурией изначально не имеют никаких симптомов. Первые проблемы появляются только на четвертом-шестом месяце жизни, если к тому времени болезнь не была распознана и вылечена. Прежде всего, нарушение созревания головного мозга вызывает тяжелые осложнения в течении болезни.

Симптомы невылеченной ФКУ:

  • Тяжелая умственная отсталость: поражение головного мозга прогрессирует до полового созревания, а затем стагнирует; больные дети, как правило, имеют сильную степень умственной отсталости.

  • Судороги (эпилепсия): из-за повреждения нервные клетки головного мозга отличаются особой чувствительностью и перевозбуждением; частые эпилептические припадки являются результатом болезни.

  • Двигательные расстройства: мускулатура больного также перевозбуждается. Мышцы часто напрягаются слишком сильно (спастичность), что приводит к различным двигательным нарушениям.

  • Поведенческие расстройства: некоторые дети с фенилкетонурией гиперактивны и необычно агрессивны, чаще случаются вспышки гнева.

  • Маленькая голова (микроцефалия): поскольку мозг больного не развивается должным образом, отстает и рост головы. Меньшая окружность головы по сравнению со сверстниками особенно заметна у детей старшего возраста.

  • Заметный запах. ФКУ производит определенные продукты распада фенилаланина, которые пахнут мышиными фекалиями; вещества выводятся преимущественно с мочой, но частично и через кожу.

  • Экземоподобные изменения кожи. При фенилкетонурии также нарушается выработка пигмента меланина, отвечающего за цвет кожи и глаз и, таким образом, частично влияющего на внешний вид больных. Поэтому многие из пострадавших имеют очень светлую, чувствительную к солнцу кожу и светлые волосы, радужная оболочка глаз от светло-голубой до прозрачной, просвечивает красноватый фон глаз.

Симптомы ФКУ индивидуально различаются по степени тяжести. Основная причина этого заключается в том, что активность фенилаланингидроксилазы (ФАГ) ограничена у каждого пациента по-разному. Некоторые обладают некоторой остаточной активностью, поэтому в организме накапливается меньше фенилаланина. Другие вообще не проявляют ферментативной активности — соответственно болезнь прогрессирует быстрее и тяжелее.

Возможные осложнения и риски

Прогноз обычно благоприятный, если заболевание диагностировано на ранней стадии (по возможности у новорожденного) и проведена специальная коррекционная терапия. Если диета соблюдается, дети нормально развиваются умственно и имеют среднюю продолжительность жизни.

При отсутствии лечения повреждение головного мозга может привести к тяжелым нарушениям психического развития, которые впоследствии невозможно будет компенсировать. Хотя у пострадавших нормальная продолжительность жизни, их коэффициент интеллекта почти всегда намного ниже среднего.

Особым случаем является редкая атипичная форма фенилкетонурии, при которой наблюдается дефицит BH4. При этом варианте фенилкетонурии возможно прогрессирующее неврологическое поражение с сильными судорогами, несмотря на диету.

Диагностика

Тяжелые последствия фенилкетонурии можно предотвратить, если начать лечение достаточно рано. Поэтому особенно важно выявить заболевание как можно раньше. Поэтому в рамках общего обследования (скрининга новорожденных) детей вскоре после рождения обследуют на различные врожденные заболевания, в том числе ФКУ. Это обследование проводится между вторым и третьим днем после рождения.

Многие врожденные нарушения обмена веществ в настоящее время диагностируются с помощью так называемой тандемной масс-спектрометрии. Позволяет быстро и легко исследовать кровь новорожденных. Фенилкетонурию и более 20 других заболеваний можно выявить в течение нескольких минут.

Тест Гатри, названный в честь его изобретателя, также позволяет диагностировать фенилкетонурию. Для этого у детей берут небольшое количество крови из пяток и наносят на кусочек фильтровальной бумаги. Затем лаборатория определяет, повышена ли концентрация фенилаланина. Тест Гатри был представлен в 1960-х годах и долгое время был стандартным методом диагностики фенилкетонурии. Однако он имеет недостатки по сравнению с тандемной масс-спектрометрией. Тест Гатри дает результат только через пять дней, и он подвержен ошибкам. Например, такие факторы, как диета ребенка или возможная терапия антибиотиками, искажают результаты. Тест Гатри до сих пор широко используется в некоторых странах.

Если в результате скрининга новорожденных подозревается фенилкетонурия, для подтверждения следует дополнительное обследование. При этом одновременно определяют точную концентрацию фенилаланина в крови.

Наконец, необходимо различать, является ли это типичной (классической) или атипичной ФКУ. Для этого также существуют специальные тесты, такие как стресс-тест тетрагидробиоптерин. Различие важно, потому что атипичная фенилкетонурия лечится иначе, чем классическая форма.

Как лечить фенилкетонурию

Противодействовать избытку фенилаланина при ФКУ можно только одним способом: больные дети должны соблюдать специальную диету, чтобы потреблять с пищей как можно меньше этого вещества. Им также необходимы определенные пищевые добавки для замены соединений, которые образуются из фенилаланина у здоровых детей.

Терапию необходимо начинать до появления первых симптомов нарушения развития, т.е. в течение первых двух месяцев жизни. Однако, если мозг уже был поврежден, это повреждение нельзя обратить вспять.

Диетотерапия при ФКУ. Натуральные белки содержат аминокислоту фенилаланин. В большинстве продуктов, особенно в пище с высоким содержанием белка, таких как мясо или молочные продукты, его гораздо больше, чем нужно организму. Это не проблема для здоровых людей, потому что они расщепляют и выделяют избыточное количество фенилаланина.

С другой стороны, больные фенилкетонурией по большей части вынуждены обходиться без натуральных белков. Однако существуют специально изготовленные продукты с низким содержанием белка, которыми можно заменить эти продукты. С одной стороны, цель состоит в том, чтобы предотвратить избыток фенилаланина, а с другой стороны, дать пациенту вещества, которых в противном случае им не хватало бы, например тирозин, который образуется из фенилаланина.

Однако целью диеты при ФКУ не является полное прекращение приема фенилаланина. Потому что определенное количество аминокислоты необходимо организму для важных метаболических процессов. 

Диеты нужно придерживаться всю жизнь, но особенно строгой она будет до шестилетнего возраста. Мозг активно развивается до этого возраста и особенно подвержен повреждениям. У взрослых высокие концентрации фенилаланина не вызывают повреждения головного мозга, как у детей. Однако они являются возможными триггерами других неврологических жалоб, таких как нарушения способности к концентрации внимания или замедление реакций.

Если все еще сохраняется остаточная активность фермента ФАГ, эту активность можно усилить введением BH4. Это должно повысить толерантность к фенилаланину и, возможно, даже немного облегчить диету. Однако препарат для лечения ФКУ разрешен только с четырехлетнего возраста.

При атипичных формах фенилкетонурии отсутствующий кофермент BH4 и некоторые вещества-мессенджеры, такие как дофамин и серотонин, замещаются искусственно. В некоторых случаях пациент также должен соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина.

Внимание!

Информация на сайте не является руководством по самолечению. Все материалы носят справочный характер и не заменяют визита к врачу. При появлении любых симптомов необходимо обращаться к специалисту.

Литература:

  1. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (DGKJ): Konfirmationsdiagnostik bei Verdacht auf angeborene Stoffwechselkrankheiten aus dem Neugeborenenscreening (Stand: Dezember 2019), unter: www.awmf.org 

  2. MedUni Wien: Österreichisches Programm zur Früherfassung von angeborenen Stoffwechselerkrankungen und Hormonstörungen, Stand: Juni 2020, unter: www.neugeborenenscreening.at 

  3. Somaraju, U. R. et al: Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015(3): CD008005.

  4. van Wegberg, A. M. J. et al.: The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:162.