КРУГЛЫЙ СТОЛ
Сбой на генном уровне.
Что мы должны о нем знать
Фото: pixabay.com
Человек должен жить в гармонии со своим геномом, чтобы образом жизни, профессией, спортивными занятиями не противоречить тому, что заложено природой. Потому что противоречия выражаются в болезнях. В мире происходит так называемая генетизация медицины, призванная предотвратить или хотя бы уменьшить их проявления.
– С тех пор, как расшифрован геном человека, начался век генетики. И сегодня мы понимаем, что жизнь – это ни что иное, как реализация записанной в геноме программы индивидуального развития всего живого, начиная от вирусов и заканчивая человеком, – говорит Владислав Баранов, главный генетик Петербурга. – Ее научное и практическое значение в медицине очень важно в таких направлениях, как борьба с редкими генетическими и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит прежде всего точная диагностика. Генетика включена в решение таких проблем, как старение, продолжительность жизни, патологии развития, наследственные болезни, искусственное размножение, спортивная геномика, нутригеномика (геномика питания)
Однако, провозглашая курс на профилактическую медицину, на государственном уровне не торопятся включать генетические исследования в «Программу государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи». Исключение пока составляют только редкие наследственные заболевания.

Так что пока они могут выполняться только за свой счет. Однако, как говорит Владислав Баранов, главный внештатный специалист по медицинской генетике, профессор, член корр. РАН, удивительна эволюция стоимости безнадежно дорогой генетики от момента ее расшифровки до сегодняшнего дня. Посчитайте, расшифровка генома человека стоила 3 млрд долларов, то есть 1 ген –приблизительно 1 доллар. Сейчас стоимость секвенирования одного нуклеатида снизилась до 0,001 цента – стремительное падение. Так что проблема уже не столько в секвенировании и его стоимости, сколько в интерпретации его результатов. Не хватает катастрофически не только генетиков, но и биоинформатиков и непонятно, где брать этих специалистов.
Генетика очень быстро завоевала свою нишу в медицине, но пока только в теории. Потому что чем больше информации в этой области накапливается, тем больше возникает вопросов. На одни из них ответы уже есть, на другие – когда-то появятся. Где та грань, где заканчивается польза от этих знаний и начинается вред? Владислав Баранов считает, что это один из самых сложных вопросов: «Потому что в генетике (как и во всем другом), как сказано в Библии, многие знания множат скорбь. Мы пока не знаем, где нам нужно остановиться. Но это важно сделать. Например, когда речь идет о редактировании генома (технология CRISPR).
Так, весь ученый и медицинский мир осудил китайского генетика Хэ Цзянькуя, отредактировавшего геномы эмбрионов семи пар – китаец повредил ген CCR5, чтобы дети получили пожизненную устойчивость к ВИЧ. Беременность наступила в браке – у одной здоровой матери и ВИЧ-инфицированного отца родились две девочки-двойняшки с измененной ДНК. Ученые и врачи всего мира уверены, что полученные в этом эксперименте дети подрывают доверие к науке, потому что никто не может предсказать последствия этого эксперимента.
– Геном – это продукт, созданный многими тысячами поколений, изменения шли очень медленно: нежизнеспособное, ненужное отметалось эволюцией, а мы пытаемся в этой отлаженной миллионами лет системе что-то изменить. Скорее всего это будет плохо.

На исследования в области редактирования генома у ранних зародышей человека наложен мораторий. Но и без вмешательства в его структуру у генетиков есть работа: это одна из самых востребованных наук. Как она применяется на практике?
За круглым столом, организованным «Доктором Питером», на вопрос «Кому и зачем нужны генетические исследования?» отвечали: Владислав Баранов, главный внештатный специалист по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН, Федор Моисеенко, д.м.н., заведующий отделением биотерапии Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического), Марина Булатникова, врач-генетик Покровского банка стволовых клеток, Ольга Пылаева, исполнительный директор благотворительного фонда «Острова», Олег Глотов, к.б.н., руководитель лаборатории генетики Городской больницы №40, Надежда Гавран, врач-генетик и врач пренатальной УЗД клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР», Сергей Лапин, к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Анна Горбунова, к.б.н., старший научный сотрудник Центра геномной биоинформатики им. Ф.Г. Добржанского СПбГУ.
Владислав Баранов, главный внештатный специалист по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН:
– Весь мир уже использует в практической медицине наработки популяционной генетики, которая дает ответ в том числе и на вопрос: «Какие заболевания более распространены в том или ином уголке мира. В США, например, знают, какие исследования надо назначать, в зависимости от расы: темнокожим – на серпоклеточную анемию, европеоидным – на спинально-мышечную атрофию и муковисцидоз. Для Средиземноморских стран большая проблема – талассемия. Поскольку в России пока нет собственной базы данных, мы используем зарубежные. И это проблема: в то время как во всем мире говорят уже о редактировании генома, мы даже не знаем его структуру в популяции – у россиян он очень слабо исследован. Более того, мы не можем даже ответить на вопрос: «Кто такой русский?». 180 народностей населяют Россию, за века у нас все перемешалось. Когда я 5 лет назад спросил у руководителя программы «Русский геном», как исследовать русскую популяцию, чтобы получить данные для контроля, он ответил, что это очень сложно. Тем более, даже в паспортах перестали писать национальность. А ведь у каждой из них есть свои преимущественные заболевания. И нам надо изучать заболевание одной нации, а потом уже – конкретного человека.
главный внештатный специалист по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН
Владислав Баранов
главный внештатный специалист по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН
Наши популяционные исследования находятся на этапе, когда мы можем по результатам тестирования назвать национальность человека. В Европе по его результатам можно сказать, из какого села этот человек. Там давно и подробно изучены генетические карты населения.
Что мы получим, когда будут расшифрованы геномы россиян?
Фото: pixabay.com
Проект «Российские геномы» стартовал в СПбГУ в 2015 году, многие российские институты его поддержали и вошли в состав исследовательской группы. На сегодняшний день расшифровано уже более 300 полных геномов жителей России, принадлежащих к 11 различным этническим группам. А всего в России, по данным переписи населения, – более 180 народностей.
Анна Горбунова, к.б.н., старший научный сотрудник, Центр геномной биоинформатики им. Ф.Г. Добржанского СПбГУ:
– Русские составляют около 80% населения России и для этой группы уже проанализировано достаточное количество образцов, чтобы можно было бы составить «генетический портрет популяции», специальную базу данных, которая описывает последовательности генома у здоровых людей. Интересно, что, хотя образцы людей русской популяции специально и собирались в разных частях страны – на севере, юге, западе и в центральной части России, несмотря на очевидную для всех разницу во внешних признаках, на полученных графиках они образуют единое множество. По-видимому, русская популяция все-таки существует как единое целое, а не состоит из отдельных разрозненных групп.
, к.б.н., старший научный сотрудник, Центр геномной биоинформатики им. Ф.Г. Добржанского СПбГУ
Анна Горбунова
к.б.н., старший научный сотрудник, Центр геномной биоинформатики им. Ф.Г. Добржанского СПбГУ
Геномная база данных народов России необходима для развития медицинской генетики, ведь многие болезни этноспецифичны и возникают у отдельных народов с гораздо более высокой частотой. Например, среди групп русских популяций носительство мутаций так называемых финских наследственных заболеваний, характерных для жителей Финляндии, было найдено только в псковской области, а в новгородской их уже не было. У якутов мы нашли очень редкую мутацию, которая вызывает болезнь Шарко-Мари-Тута. Во всем мире она встречается очень редко, описано всего две семьи, где заболевание вызвала именно эта мутация, одна – в Иране, вторая – в Юго-Восточной Азии. А у якутов носительство этой мутации обнаружено сразу в нескольких семьях. Как проявляется это заболевание мы пока не знаем, поскольку для возникновения заболевания нужно, чтобы ребенок получил две копии мутации, одну от матери, а вторую от отца. Мы пока таких случаев не обнаружили, но они, несомненно, есть в якутской популяции. У якутов и болезнь эта встречается гораздо чаще, чем во всей России в целом.
Предполагается, что через 10 лет у каждого ребенка будет расшифровываться геном вскоре после рождения или уже во время беременности. Это позволит предсказать, какие заболевания могут развиться у человека и помочь найти способ их предотвратить. Как показали наши исследования, у каждого в геноме – не менее 50 мутаций, которые связаны с развитием того или иного заболевания. Относительно небольшой части из них, врачи уже сейчас знают, как эти данные можно использовать на практике. Например, моногенные наследственные заболевания зачастую не поддаются лечению, однако рождение ребенка с тяжелой патологией можно предотвратить, проанализировав геномы родителей во время планирования беременности. Другой пример – онкологические заболевания. Небольшая их часть, около 5 – 10% – наследственные, повторяются в одной семье. Проанализировав геном, можно узнать, есть ли высокий риск развития заболевания у конкретного члена такой семьи. У половины родственников больного соответствующей мутации нет, и они могут жить спокойно. А вот вторая половина нуждается в профилактических мерах, которые позволят предотвратить развитие заболевания или выявить его на ранней стадии, когда оно легко поддается лечению. Таким образом, исследование генома каждого новорожденного позволит медицине увеличить продолжительность и качество жизни людей и даже сократить расходы на здравоохранение.

Это будет возможно, вероятно, только лет через 10, когда себестоимость геномного секвенирования станет достаточно низкой. Несомненно, возникнет и множество этических вопросов. Должны ли быть геномные данные человека доступны медицинским страховым компаниям и работодателям при устройстве на работу, ведь это может сказаться на цене страховки и вероятности трудоустройства? Нужно ли будет приносить на первое свидание «генетический паспорт», или все-таки любовь важнее, чем риск рождения больного ребенка?
Знание генетики нужно терапевтам, педиатрам и… врачам всех специальностей
Фото: pixabay.com
Какую бы базу данных для диагностики и лечения мы бы не использовали, собственную или зарубежную, полноценное включение генетики в медицинскую практику невозможно без создания условий для ее доступности. Сегодня таких условий не то чтобы нет, лечащие врачи в медицинских учреждениях о них просто не знают.
Олег Глотов, к.б.н., руководитель лаборатории генетики Городской больницы №40:
– Большая проблема с образованием. Оно требуется не столько генетикам, сколько врачам самых разных специальностей, или хотя бы специализированных центров. Потому что генетиков на все действующие клиники не хватит, их очень мало. Население черпает информацию из интернета, люди по собственному желанию делают исследования, приносят своему врачу, а те смотрят на результаты как на филькину грамоту. А ведь чем дальше, тем больше таких результатов они будут получать от пациентов. И нужно понимать, что с ними делать.
Олег Глотов, руководитель лаборатории генетики Городской больницы №40
Олег Глотов
к.б.н., руководитель лаборатории генетики Городской больницы №40
Но врачи мало знакомы с генетикой. Ее читают на старших курсах медицинских вузов, и студенты относятся к предмету несерьезно – «прослушивают». Я считаю, что ее нужно смещать на первые курсы и выделять на эту дисциплину больше часов. Более того, уверен, что и в школе нужно преподавать ее иначе.

Очевидно, что врачи (терапевты, кардиологи, неврологи и так далее) не проявляют заинтересованности в получении современной информации о практическом применении генетики, интерпретации исследований. Проблема в том, что врач уже как бы отучился, получил определенную специальность, ему непросто найти время даже на то, чтобы в своей специализации успевать следовать за изменениями, а тут придется новое учить.
В Городской больнице №40, например, мы, генетики, провели цикл занятий, прочитали около 30 лекций для врачей всех специализаций, чтобы слово «генетика» их хотя бы не пугало. Тем более, когда в клинике есть генетик, он является интегратором лаборатории и фундаментальной науки – без него внедрять научные наработки в клиническую практику невозможно.

Генетика активно внедряется во многие сферы. И этот процесс уже не остановить. Поэтому очень важно образование специалистов, которые доносили бы свои знания до общества. А получается, что общество сейчас образовывается само по себе и некоторые вещи воспринимаются, как «развлекательная генетика».

Например, есть компании, предлагающие генетические тесты для тех, кто хочет получить информацию о своей родословной: доля генов одной национальности, доля – другой. На самом деле за этим стоят серьезные фундаментальные исследования, и называть это развлекательной генетикой никак нельзя, были выполнены фундаментальные работы, основанные на больших базах данных. Они решают не только медицинские проблемы, потому что генетика дает информацию не только о возможных рисках развития заболеваний. Уже сейчас по результатам тестирования можно узнать цвет глаз человека (голубой, карий, зеленый), более того, генетическое тестирование в будущем позволит получить практически полный фенотип человека: рост, вес… Наши коллеги в Москве серьезно занимаются популяционной генетикой. Их наработки использовались, например, когда потребовалось составить портрет террориста. По его останкам восстановили приблизительный фенотип, пропустили через имеющиеся базы данных и вышли на конкретное село.
Чего не знают лечащие врачи
Фото: pixabay.com
Уже сегодня, благодаря доступу к зарубежным базам и развитию генетики мы очень близко подошли к лечению некоторых наследственных заболеваний, говорят специалисты. Лечение и диагностика каждого из них – отдельные науки. И очень важно, чтобы они не существовали параллельно.
Марина Булатникова, врач-генетик Покровского банка стволовых клеток:
– Я, будучи неврологом по первой специальности, решила получить и специальность «генетика», потому что много пересечений в этих областях, и практикующие неврологи давным-давно знают об этом. Но есть много тонкостей, при назначении собственно генетического дообследования. У нас появилась такая возможность, но для каждой болезни оно свое, и своя интерпретация. В начале моей работы было несколько очень ярких примеров, когда генетический диагноз реально менял лечение.
Марина Булатникова, врач-генетик Покровского банка стволовых клеток
Марина Булатникова
врач-генетик Покровского банка стволовых клеток
К примеру, 12-летний ребенок наблюдается с детским церебральным параличом, но уже при осмотре стало ясно – это не ДЦП. По результатам консультации и генетического исследования было выявлено редкое генетическое заболевание - дефицит GLUT1. Казалось бы, название страшное, но это одно из немногих редких заболеваний, которые мы можем лечить кетогенной диетой, даже если диагноз установлен не с рождения: можем купировать судороги, улучшить речь и движения.

Тогда мы задавали себе вопрос: «В каких случаях тяжелые неврологические проявления, которые плохо поддаются лечению, могут возникать на фоне заболеваний обмена веществ, подобно фенилкетонурии?». Ведь их можно компенсировать диетой, а мы назначаем фармпрепараты, которые действуют, но не способны решить проблему полностью.

Когда я совсем ушла в генетику, стало понятно, что обменных заболеваний не так много. Например, за всю мою практику, было всего два пациента с недостаточностью биотинидазы. Но то, что какой-то диагноз редкий – никак не преуменьшает важности его диагностики: это дети, которые при своевременном назначении лечения могут быть полостью вылечены постоянным пожизненным приемом биотина (витамина H). Поэтому мы должны помнить про даже самые редкие болезни обмена, если это может изменить будущее ребенка.

Я решила посвятить свою практику редким болезням. Но важность генетики в постановке диагноза трудно переоценить и при заболеваниях, не имеющих никакого отношения к наследственным болезням обмена веществ. Сейчас при эпилепсиях первого года жизни генетический диагноз может помочь в назначении правильного противоэпилептического препарата, особенно это актуально при так называемых ранних эпилептических энцефалопатиях – тяжелых эпилепсиях первого года жизни.
Сейчас есть другая проблема: даже понимая важность генетических исследований, лечащие врачи не всегда знают, какими они должны быть в каждом конкретном случае. И назначают «на всякий случай» геномное секвенирование. Но есть ситуации, в которых мутация в ходе такого исследования может быть пропущена. Или исследование экзома вообще не даст никакой полезной информации, потому что, скажем, при подозрении на синдром Мартина-Белла необходимо проводить специальное тестирование (определение статуса метилирования гена FMR1). Однажды, например, такое исследование было назначено пациенту с синдромом Паллистера-Киллиана, который относится к хромосомным заболеваниям и этим тестом не определяется.

Перед проведением генетического исследования должна быть консультация врача-генетика, для решения вопроса о необходимом обследовании, для грамотного составления направления. А после получения результатов должна следовать повторная консультация, так как многие современные генетические анализы требуют сложной интерпретации, которая тоже может быть сделана только генетиком.
Когда нужно исследовать гены, а когда – хромосомы?
Фото: pixabay.com
Современному врачу работать с информацией о геноме своего пациента и легко, и сложно, одновременно. С одной стороны, существует огромное количество диагностических методов – все они доступны в России, многие вполне доступны финансово. С другой стороны, даже врачу, специализирующемуся на генетике, часто бывает сложно трактовать те или иные неоднозначные результаты тестов, что уж говорить о враче общей практики или другой специальности. Тем не менее, очень важно, чтобы врач любой специальности «держал в уме» возможность генетической причины заболевания и мог вовремя перенаправить пациента к врачу-генетику.
Надежда Гавран, врач-генетик и врач пренатальной УЗД клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР» :
– Для оценки риска врожденных и наследственных заболеваний в семье, кроме оценки родословной, существуют базовые генетические исследования, например, анализ кариотипа. Это «макроуровень» среди генетических исследований, однако только он позволяет исследовать структуру хромосом, оценивая не только присутствие всего необходимого материала, но и «правильное» взаиморасположение элементов.

Исследование на «микроуровне» предполагает оценку состояния генов, позволяет выявить изменения в последовательности нуклеотидов. При мутации в одной копии гена пациент может передать ее по наследству (вероятность заболевания у потомства рассчитывается в зависимости от типа наследования данного заболевания, от того, является ли партнер носителем такой же мутации и т.д.).
Надежда Гавран, врач-генетик и врач пренатальной УЗД клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР»
Надежда Гавран
врач-генетик и врач пренатальной УЗД клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР»
При выявлении генетических факторов, предрасполагающих к развитию мультифакторных болезней, или патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие генетического заболевания, необходима правильная интерпретация полученных данных. Это очень важно, так как гены внутри организма человека не работают изолированно друг от друга, а составляют сложную систему. Иногда встречаются сложные ситуации сочетания разных состояний разных генов, и тогда разобраться во всех тонкостях взаимодействия может только врач-генетик.

В зависимости от клинических проявлений, семейного анамнеза, выявленной по анализам особенности генотипа пациента могут быть назначены дополнительные исследования для уточнения диагноза либо незамедлительно начато лечение, способное остановить патологический процесс, а также рекомендуется периодическое профилактическое обследование с учетом выявленных рисков.

Сегодня терапия многих наследственных заболеваний – паллиативная, но есть нарушения обмена, хорошо поддающиеся коррекции, особенно при раннем выявлении, а хирургия способна устранить многие проблемы, связанные с врожденными пороками развития. Но по большому счету, предотвращение врожденных патологий и наследственных заболеваний достигается за счет выявления факторов риска, в том числе генетических, и использования ЭКО с предимплантационным генетическим тестированием, а также пренатальных исследований.
Обследование надо начинать с эмбрионов
Фото: pixabay.com
На вопросы, когда следует делать исследования и какие, определенного ответа дать никто не может. Каждому конкретному человеку их должен назначать генетик – он определит степень риска развития опасных заболеваний, как у самого пациента, так и у его детей. Однозначный ответ можно дать только тем, кто имеет сведения о наследственных семейных заболеваниях, женщинам, собирающимся рожать, а лучше – паре, собирающейся зачать ребенка. Для нее существует так называемое прогностическое тестирование – когда тестируются родители на предмет риска развития генетических заболеваний, говорит главный генетик Владислав Баранов:
– То есть нужно обследоваться на наиболее распространенные заболевания не тогда, когда первый ребенок уже родился с серьезным генетическим заболеванием, а в период, когда беременность только планируется. Чем больше мы изучаем популяцию, чем больше видим семей и наследственных мутаций, тем отчетливее осознаем, насколько важно проводить и преимплантационную, и пренатальную диагностику. Радикальный метод, который необходимо использовать, чтобы дети рождались здоровыми, без наследственных заболеваний – преимплантационная диагностика, при которой на 3-4-й день оплодотворения у формирующегося эмбриона берется клетка и исследуется на определенные мутации, в зависимости от полученного результата эмбрион пересаживается или не пересаживается. Эта диагностика позволяет родить здорового ребенка, который не будет иметь наследственного заболевания, риск которого несут для него родители.
Владислав Баранов, главный генетик Петербурга
Владислав Баранов
главный внештатный специалист по медицинской генетике д.м.н., профессор, член корр. РАН
Ольга Пылаева, исполнительный директор благотворительного фонда «Острова»:
– За рубежом преимплантационная диагностика уже входит в рекомендованный официальный алгоритм проведения экстракорпорального оплодотворения в ситуации, когда известно, что у родителей есть семейная история наследственной болезни. Это дорогое исследование. В программу Госгарантий бесплатного оказания медицинской помощи в России оно не входит. Более того, семейная пара, у которой велик риск развития тяжелой наследственной болезни не может рассчитывать даже на экстракопоральное оплодотворение (ЭКО), при котором только и возможно проведение преимплантационной диагностики. Потому что ЭКО по программе обязательного медицинского страхования (ОМС) доступно только парам, в которых установлен диагноз «бесплодие». А если пара, как говорят врачи, фертильная, то есть способна зачать и родить ребенка без искусственного оплодотворения, она может пройти цикл ЭКО, включая преимлантационную диагностику только за свой счет.
Ольга Пылаева, исполнительный директор благотворительного фонда «Острова»
Ольга Пылаева
исполнительный директор благотворительного фонда «Острова»
У нас есть родители, которые знают о риске рождения ребенка с муковисцидозом. Они обращаются в медико-генетический центр, поскольку хотят воспользоваться возможностью родить ребенка, снизив риск наследственной патологии. Им отвечают, что система здравоохранения не позволяет сделать ЭКО и преимплантационную диагностику за счет обязательного медицинского страхования. Генетики согласны, что такая диагностика необходима, но правила ее предоставления нужно менять через стандарты помощи, через Минздрав.
И конечно, важно, чтобы врачи понимали, какие исследования необходимо назначать тем, кто создает свой паспорт репродуктивного здоровья. А здесь есть проблемы. Наши подопечные поделились личной историей. Как будущие ответственные родители, они пришли в Центр планирования семьи, выполнили все исследования, которые назначил врач, женщина сделала прививки, полгода до зачатия не пили, отказались от курения, зачатие произошло, беременность шла нормально, все УЗИ показывали норму развития плода. После рождения, при неонатальном скрининге у ребенка обнаружен муковисцидоз – у обоих родителей есть частая наследственная мутация. То есть в Центре планирования семьи им исследование на эту мутацию муковисцидоза даже не предложили, потому что, во-первых, в семье нет истории генетических заболеваний, во-вторых, врач бюджетного центра не имеет права предлагать платную услугу, тем более что она довольно дорогая. То есть семья становится заложником того, что врач не предупреждает о возможных рисках.

Нет стандартов диагностики для тестирования будущих родителей. В Петербурге и в других городах страны живут семьи, в которых родители не имеют семейной истории муковисцидоза. Они пришли в государственные или частные клиники и, решая проблемы с зачатием, воспользовались ЭКО. Неонатальный скрининг показал «муковисцидоз». Это хорошие клиники, в которых «всего лишь» не предложили выполнить генетические исследования ни на одном из этапов (планирование зачатия, преимплантационная диагностика, пренатальная диагностика).

Мы как благотворительный фонд будем рады поддержать просветительские программы, которые помогут людям в принципе узнать о возможности генетического тестирования для планирования семьи в настоящем или в будущем. А еще лучше, если такое тестирование войдет в систему Госгарантий бесплатного оказания медицинской помощи в России. Подобная практика есть в США, Канаде, Италии, Великобритании и других странах, заботящихся о профилактике здоровья граждан.
Что делать семьям с историей наследственных болезней
Фото: pixabay.com
Каждый год в России рождается около 30 тысяч детей с наследственными заболеваниями. По данным ВОЗ, врожденные патологии встречаются с частотой 5-7%. Они являются второй по частоте причиной младенческой смертности, занимают 1-е место среди причин детской инвалидности, опережая сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Выявить наследственное заболевание у ребенка можно вскоре после рождения, в некоторых случаях удается диагностировать заболевание на дородовом этапе.

Как говорит Надежда Гавран, врач-генетик клиники «Скандинавия АВА-ПЕТЕР», семьям с детьми, у которых установлено генетическое заболевание, необходимо не только найти точную причину заболевания, но и обследовать родителей и ближайших родственников для расчета рисков рождения больного ребенка в будущем. Генетическая диагностика тут не просто поможет подобрать правильное лечение (паллиативное, патогенетическое и др.), но и предотвратить рождение следующего больного ребенка. Но для этого врачу-генетику надо с абсолютной точностью знать причину генетического заболевания – название гена, точные координаты мутации. Без этих сведений невозможно провести предимплантационную диагностику эмбрионов должным образом. А она рекомендуется паре, в которой оба супруга являются носителями «поврежденного» гена, это наиболее сложный вариант предимплантационной диагностики – ПГТ-М. Конечно, хотелось бы, чтобы он был включен в ОМС, однако нынешняя высокая стоимость исследований – основное препятствие этому.

Важно помнить, что есть семьи, где один или оба супруга являются носителем структурной хромосомной перестройки (СХП). Выявить такое отклонение можно только с помощью кариотипирования. К сожалению, около 80% эмбрионов у пары, где кто-либо является носителем СХП, будут анэуплоидными (генетически неправильными). То есть, шанс забеременеть самостоятельно у такой пары очень невысок, при этом сильно возрастают риски рождения больных детей. Для них доимплантационная диагностика – непременный этап в рамках проведения ЭКО, и он обязательно должен быть в ОМС. Выбор генетически здоровых эмбрионов позволяет предотвратить рождение больного ребенка и дает высокие шансы для наступления беременности (часто – в первом же цикле ЭКО).

Более того, генетика предоставила возможность и страдающим бесплодием преодолеть эту проблему, когда бесплодие одного из супругов связано с генными заболеваниями. Например, сниженный овариальный резерв у женщин часто связан с мутацией определенного гена. У мужчин тяжелые формы нарушения сперматогенеза (азооспермия) также могут быть вызваны мутациями. В таких случаях, лучше использовать для зачатия донорские клетки. Семьям с бесплодием, причины которого не установлены, тоже иногда рекомендуется предимплантационная диагностика в ЭКО, чтобы повысить шансы на беременность и рождение здорового ребенка.
Зачем нужен генетический паспорт
Фото: pixabay.com
На фоне роста числа детей с наследственными заболеваниями, сомнения в необходимости создания собственного генетического паспорта или паспорта ребенка должны уже исчезнуть. Владислав Баранов уверен: «Генетический паспорт, безусловно, нужен. Но если раньше мы говорили о том, что человек должен иметь его с раннего детства, то сегодня уже понятно, что такой паспорт нужен и человеку старшего возраста, которому, скажем, «за 50» – чем старше, тем эффективнее диагностика. И конечно, генетическая карта репродуктивного здоровья была бы очень полезна женщинам». Однако одним из самых популярным остается комплексное исследование в спортивной генетике.

Как поясняет Олег Глотов, спортивная генетика – часть генетического паспорта, так же, как и генетическая карта репродуктивного здоровья, в основе которой лежит генетическое тестирование. При его интерпретации мы остаемся заложниками пока нерешенной в отечественной генетике проблемы – у нас нет большого объема нужной клинической информации. Поэтому мы в качестве контрольных образцов берем геномы уникальных людей, которые достигают высот, в нашем случае – суперспортсменов, уже имеющих большие спортивные достижения, и считаем их стандартом: сравниваем – соответствует ли молодежь этим самым стандартам суперчемпионов.

Когда речь идет о выборе вида спорта, чтобы ребенок не насиловал свой организм, а жил в гармонии со своими генами, это действительно важно. Многим знакомы ситуации, когда родители «сдают» ребенка в определенную секцию, в которой ребенку не нравится заниматься, но папа/мама настаивает, потому что он либо тоже занимался этим видом спорта, либо через сына осуществляет свои детские мечты. И психологически ребенок начинает ломаться, хотя мог бы достичь хороших результатов в другом виде спорта, успеху обязательно сопутствует генетическая составляющая, а не только сильный характер.
Генетика в онкологии имеет астрономическое значение
Фото: pixabay.com
Генетика, можно сказать, совершила революцию в диагностике и в лечении онкологических заболеваний. А если добавить к этому еще и возможность редактирования генов в будущем, то можно прогнозировать, что онкогенетика может стать отдельной областью медицины, как и иммуногенетика.
Федор Моисеенко, д.м.н., заведующий отделением биотерапии Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического):
– Генетические исследования – это то, что входит в обязательный стандарт обследования, необходимого для полноценного и современного лечения. И здесь, действительно, онкология впереди всех областей медицины, потому что рак – частое заболевание, и оно во многом связано с генетикой. Однако геномное секвенирование, о необходимости которого так много говорится, здесь требуется небольшому числу пациентов, так что назначать этот тест всем подряд было бы неразумно не только с финансовой точки зрения. Для него необходимо определить показания. Дело в том, что врачи часто сталкиваются с тем, что информация, которую они получают в результате таких исследований, избыточна, а доказательной базы пока недостаточно для ее применения.
Федор Моисеенко, д.м.н., заведующий отделением биотерапии Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического)
Федор Моисеенко
д.м.н., заведующий отделением биотерапии Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического)
В онкологии все генетические тесты можно разделить на две части. Для предсказания возникновения опухоли приходят здоровые люди или родственники тех, у кого уже выявлен наследственный рак. И в случае выявления наследственной предрасположенности – для разработки тактики обследования и наблюдения.

Для предсказания генетическое тестирование пока применяется в ограниченном объеме и должно быть основано на рекомендации генетика – он определяет, нужно ли тестировать гены и какие из них. Проанализировав родословную пациента, генетик предположит, какое из нарушений возможно и какой тест следует провести. А заболеваний, которые связаны с идентифицированными наследственными мутациями, пока немного. Среди наиболее частых – опухоли молочной железы, яичников, толстой кишки. Для нашей популяции это BRCА1, реже – BRCА2 и другие, плюс наследственные опухоли толстого кишечника (синдром Линча). Относительно разумные рекомендации по этому поводу есть (превентивное удаление молочных желез или яичников, как это сделала Анжелина Джоли), но они, к сожалению, малоприменимы по многим причинам в нашей стране. Поэтому на уровне законодательства и национальных рекомендаций пока недостаточно точно определено, что делать с этими диагностическими находками. Пример: к нам приехала женщина из другого региона, у которой была опухоль молочной железы, ее прооперировали, а через некоторое время она обратилась к нам и по поводу второй опухоли. Мы предположили, что у нее есть генетическая предрасположенность, выявили наследственную мутацию BRCА1. Порекомендовали генетическое тестирование для ее дочери, и у нее такую же мутацию обнаружили. Что делать? Даже если бы у нас была разрешена мастэктомия с профилактической целью, у нее остается риск развития рака яичников. Удалить все сразу, как это сделала Джоли? Но это молодая женщина репродуктивного возраста, имеющая 70-процентный риск появления опухоли до 70 лет, и невозможно предсказать, когда разовьется рак и разовьется ли вообще. Может быть, это случится, когда ей будет 56 лет, и она будет уже в спокойном состоянии постменопаузы, так что мастэктомия уже не отразится на ее качестве жизни, как это произошло бы у молодой женщины.

Мы говорим о том, что выявление рака на ранней стадии – спасение, точнее, возможность для излечения. Значит, нужно понять, сколько требуется денег, чтобы предотвратить обнаружение опухоли на поздней стадии, то есть, чтобы организовать скрининг на мутации одного гена в популяции. И тут же выясняется, что это экономически нецелесообразно, потому что эта мутация становится только в 5-10% случаев причиной развития рака молочной железы. Кроме того, количество нарушений в гене BRCА1 огромно, какие из них приводят к развитию опухоли, а какие нет, до конца не определено, значит, мы не знаем, будут ли эти нарушения ассоциированы с опухолью или нет. Эта проблема может быть решена только с многолетним кропотливым накоплением данных о генетических особенностях заболевших и их трудоемким анализом с применением биоинформационных технологий. Когда появится искусственный интеллект, появится и возможность анализировать изменения и связывать возникновение опухоли с генетикой.
Что касается определения генетических мутаций самой опухоли, это имеет астрономическое значение. Потому что от результатов исследования зависит определение тактики лечения уже развившейся опухоли и профилактического лечения тех новообразований, которые были полностью удалены: во многих ситуациях вероятность излечения может быть повышена за счет индивидуального подбора противоопухолевого лечения: цитостатического, таргетного, иммунологического.
Опухоль обязательно имеет генетические мутации, а часто – множественные, потому что это заболевание характеризуется генетической нестабильностью. Активное тестирование генетических мутаций началось, когда появилась таргетная терапия, ее принцип действия основан на том, что один препарат блокирует конкретный ген и конкретное нарушение. Тогда оказалось, что часть опухоли, к сожалению, небольшая, является «моногенной», то есть опухолевая клетка зависит от одной мутации. На нее воздействует таргетный препарат, который блокирует ключевое, жизненно необходимое нарушение, что приводит к гибели большинства опухолевых клеток. И значит, имеет смысл искать эту мутацию у конкретных пациентов, которых, как мы уже сказали ранее, к большому сожалению, немного. Они долго получают таргетный препарат в виде таблеток, есть уже несколько поколений этих препаратов, что позволяет продлить пациентам жизнь.

В России сейчас работает проект Cancer Genome, нацеленный на поиск подобных мутаций, определяющих рост опухолевых клеток. Это национальная программа, в рамках которой несколько сертифицированных лабораторий выполняют тестирование клеток опухоли на чувствительность к этим препаратам.

Генетики говорят, что для правильного подбора лечения надо проводить экзомное секвенирование. Тут мы им оппонируем: делать всем подряд пациентам с опухолями экзомное секвенирование нерационально. Стоимость его велика, в отличие от вероятности выявить мутацию. Поэтому мы считаем, что генетическое тестирование опухоли должно проводиться только после рекомендации онколога. В большинстве случаев молекулярно-генетическое исследование должно быть органотипно, то есть не нужно делать тест на мутации в генах BRCА пациенту с раком легких. Их определение позволяет назначить таргетную терапию.

Кроме того, в онкологии завоевывает позиции новый метод – иммунотерапия. Несмотря на то, что конкретных маркеров чувствительности, определяющих показания к ее применению нет, и мы не знаем ответит ли на нее конкретный пациент, без генетического тестирования тут тоже не обойтись. Сейчас мы руководствуемся общими данными по эффективности иммунотерапевтических препаратов в популяции в целом для отдельных подтипов опухоли.

При использовании этой терапии иммунная система реагирует на новые антигены, которые отличают опухолевые клетки от нормальных, что и позволяет им убивать их. Эффективность этого нового, необычного для организма антигена напрямую зависит от количества мутаций. Чем мутаций больше, тем выше вероятность, что один из этих антигенов будет для организма новым по чистой случайности. На него отреагирует иммунная система и будет его убивать. Но пока мы не можем искать конкретные мутации, определяющие чувствительность к иммунотерапии. Эта проблема долго не будет решена в России. Потому что речь идет о больших данных, скажем, о ста пациентах с раком легкого на 100 тысяч населения. Тут дело даже не в дороговизне – требуется получение большого объема биологической информации и его необходимо проанализировать. Мы этого сделать не сможем, потому что у нас нет соответствующих мощностей. Точечное применение иммунотерапии станет возможным с появлением искусственного интеллекта и удешевлением геномного тестирования.

А пока мы косвенно судим об эффективности этого метода лечения, определив мутационную нагрузку либо экзомным, либо таргетным (секвенирование не всей последовательности, а части экзомов) секвенированием. Поскольку онкология – социально значимая проблема, мы не можем всех отправлять на геномное секвенирование, это дорого для наших пациентов. Пока пользуемся в основном суррогатным маркером – это иммуногистохимический метод, который дает косвенное представление о том, будет ли работать конкретный препарат или нет.
«Для иммунологов развитие генетики стало революцией»
Фото: pixabay.com
Как говорит профессор Баранов, легко оказалось пройти путь от болезни до генома. А обратный оказывается чрезвычайно сложным. К хроническим заболеваниям мы подберемся ближе, когда персонифицируем их через создание баз данных, классифицируем. И тогда выяснится, что та же бронхиальная астма, различные воспалительные заболевания, эндометриоз, миомы, имеют десятки вариантов. Они называются одним именем, а на самом деле представляют собой несколько заболеваний, разница обусловлена историей происхождения, генетическими особенностям.
Сергей Лапин, к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине ПСПбГМУ им. Павлова:
– Генетики утрачивают монополию на применение специализированных методов генетической диагностики. Для иммунологов развитие генетики тоже стало революцией, мы постоянно используем в своей работе генетические тесты, чтобы поставить диагноз в том числе и аутоиммунных заболеваний.

Давно известно, что в иммунологии генетика занимает особое место, поскольку иммунная система единственная редактирует собственный геном: формирование Т– и В-клеточных рецепторов – активный процесс, который протекает на протяжении всей жизни. Если что-то идет не так, формируются аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные (спондилоартриты, болезнь Бехтерева) и другие.
Сергей Лапин, к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине ПСПбГМУ им. Павлова
Сергей Лапин
к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине ПСПбГМУ им. Павлова
Кроме того, генетика позволяет нам проводить дифференциальную диагностику разных заболеваний. Например, мы сталкиваемся с целиакией – а она ли это? Эпилепсия, какова ее природа? Действительно, есть и аутоиммунные эпилепсии и ее паранеопластические (связанные с нарушениями, вызванными опухолевым процессом и проявившимися на расстоянии от опухоли и ее метастазов) варианты. И конечно, для дифференциациальной диагностики в клинической практике удобно использовать генетические тесты.

Сейчас мы с помощью антител можем предсказывать особенности аутоиммунного заболевания, поскольку знаем, что синтез антител характеризует течение определенных клинических форм аутоиммунных заболеваний. Такая же ситуация и с иммуногенетическими маркерами. Например, проводим HLA-типирование при ревматоидном артрите или при целиакии. Это позволяет нам персонализировать направленность обследования. А поскольку клинические проявления и симптомы аутоиммунных заболеваний часто неспецифические, чтобы назначить правильное лечение необходима дифференциальная диагностика с другими болезнями.

Например, случается, что рассеянный склероз требуется дифференцировать с синдромом ЦАДАСИЛ (артериопатия, редкое генетическое заболевание). Непонятно, как много пациентов страдают этим заболеванием на самом деле, особенно среди пациентов с рассеянным склерозом, которые плохо отвечают на стандартную терапию. Но чем больше обследований мы проводим, тем чаще обнаруживаем этот синдром. За два года выявили уже 40 случаев, в том числе семейных. Болезнь Шарко-Мари-Тута, хорея Гентингтона – эти болезни – большая диагностическая проблема, которая решается прежде всего использованием генетических тестов.
Но медицина – наука неточная, и, например, генетики до сих пор не могут решить проблемы, связанные с определением уровня патогенности мутаций (низкая, средняя, высокая и абсолютная патогенность). А это может привести к кризису в части интерпретации лабораторных генетических тестов. Так что для любых, в том числе иммуногенетических обследований требуются показания.

С одной стороны, генетический скрининг сегодня стал самостоятельной ветвью развития медицины. С другой, генетика перестает быть узкой специализацией, потому что становится частью других направлений, в том числе изучающих аутоиммунные и многие другие хронические заболевания. Мы должны понимать, что живем во времена, когда побеждены многие острые болезни, и постепенно мы превращаемся в популяцию хронически больных. Поэтому тема персонификации лечения, в которой генетика играет главную роль, должна идти параллельно с созданием центров хронических заболеваний по разным направлениям.

Один из самых активных и хорошо организованных в этом смысле – Городской Центр рассеянного склероза, который работает с пациентами с аутоиммунным поражением ЦНС. Понятно, что для дифдиагностики туда попадают пациенты и с другими заболеваниями. Я думаю, что это прообраз того персонализированного центра, который с помощью разрабатываемых компьютерных технологий, обеспечивающих плотный контакт между пациентом и врачом, позволяет использовать в режиме реального времени все достижения той же популяционной генетики, учитывать все особенности своих пациентов и решать их сиюминутные задачи, связанные, например, с мастэктомией, репродуктивными функциями и так далее.
Автор: Ирина Багликова
Редактор: Ирина Багликова
Куратор: Анна Сосновик
Корректор: Оксана Родионова
Фотограф: Михаил Огнев
Верстка: Татьяна Сорокина

Июль 2019